A DVSC 1902. március 12-én alakult meg. Akkor még Egyetértés Futball Club néven szerepelt, majd 1912 nyarán önállósította magát, és létrejött a Debreceni Vasutas Sport Club. A hajdúsági gárda az elmúlt több mint egy évszázad során négy aranyérmet (2005, 2006, 2007, 2009) szerzett, s háromszor volt kupa-, illetve háromszor Szuperkupa-győztes. Ezzel a legeredményesebb vidéki klub.
A Debrecen az 1942/43-as szezonban jutott fel először az élvonalba, ám négy évvel később kiesés következett, amit 1993-ig még hét követett, sőt 1967-ben a DVSC legnagyobb kudarcát élte át, a harmadosztályba került.
A klub honlapja szerint a II. Világháborút követő évtizedek szocialista sportpolitikája alól Debrecen csapata sem vonhatta ki magát: gyakoriak voltak a névváltozások, a mintát a hajdani szovjet sportszövetségek jelentették. Az egyesület neve 1948-49-ben Debreceni Vasutas Sport Egyesület, 1949-től 1955-ig Debreceni Lokomotív (ekkor született meg a csapat beceneve, a "Loki"), 1955-56-ban Debreceni Törekvés, majd 1957-től 1979-ig Debreceni Vasutas SC volt.
A Loki igazi sikerkorszaka 1993-ben kezdődött. Feljutott az élvonalba, rá egy évre pedig Garamvölgyi Lajossal bronzérmes lett a bajnokságban és 1999-ben a Magyar Kupát is megnyerte.
2001-ben újra Magyar Kupát nyert az együttes, ám a bajnokságban a kiesők között végzett, de a BKV Előre visszalépésével bennmaradt az első osztályban. Ugyanebben az évben Szima Gábor többségi tulajdonos lett a klubnál.
A csapat Szentes Lázár irányításával 2003-ban és 2004-ben a harmadik helyen végzett, ezen kívül 2003-ban a Magyar Kupában ezüstérmet szerzett, a fináléban a Ferencvárostól vereséget szenvedett.
2005-ben története legnagyobb sikerét elérve magyar bajnok lett az együttes. Ekkor már Supka Attila volt a vezetőedző, a tréner egy évvel később ismét aranyéremig vezette együttesét, 2007-ben pedig már a cseh Miroslav Beránek irányításával szerezték meg újabb elsőségüket a piros-fehérek, akik ezzel sporttörténeti tettet hajtottak végre. Korábban ugyanis egyetlen vidéki csapat sem tudott zsinórban háromszor is az élen végezni.
A sorozat 2008-ban megszakadt, akkor második lett a Loki az MTK mögött. Ugyanakkor a klub bezsebelte története harmadik kupagyőzelmét.
